Kongenital adrenal hyperplasi (CAH)

• Sikre rett diagnostikk, behandling og oppfølging for å kunne gi adekvat behandling av binyrebarksvikt.
• Samtidig dosere glukokortikoid slik at man unngår langtidsbivirkniger og likevel hemmer overproduksjon av androgener.

CAH er en gruppe medfødte autosomale recessive sykdommer forårsaket av enzymmangler i binyrebarken. Over 95 % av tilfellene skyldes sykdomsgivende genvarianter i CYP21A2 som koder for 21-hydroksylase, og fører til nedsatt kortisol- og aldosteronproduksjon, økt ACTH-stimulering og opphopning av androgenforløpere (Figur 1).

CAH inndeles i klassisk og ikke-klassisk form (Tabell 1) avhengig av alvorlighetsgrad.

Nyfødtscreening viser at den klassiske formen har en årlig insidens på ca. 1 per 23.000 i Norge. For non-klassisk CAH (NCCAH) med sen debut og isolert hyperandrogenisme, se eget avsnitt nedenfor.

Involverte gener, enzymer (forekomst)

• CYP21A2, 21-hydroksylasemangel (95%).
• CYP11B1, 11β-hydroksylasemangel (5%)
• CYP17A1, 17α-hydroksylasemangel; HSD3B2, 3β-HSD-mangel; POR, P450-oksidoreduktasemangel (til sammen ca. 1%).

Klassisk CAH

Klassisk CAH medfører binyrebarkhyperplasi, binyrebarksvikt og hyperandrogenisme. Klinisk skiller vi mellom salt-tapende form (70% av tilfellene, mangel på både kortisol og aldosteron) og simpel viriliserende form (kortisolmangel uten klinisk aldosteronmangel). Kortisolmangel gir økt ACTH produksjon som stimulerer til binyrebarkhyperplasi og hyperandrogenisme med virilisering av jenter/kvinner og tidlig pubertet hos gutter. Sykdommens alvorlighetsgrad bestemmes av enzymets restaktivitet, og ved sammensatt heterozygoti vil varianten med høyest restfunksjon som regel dominere fenotypen (Figur 1).

Figur 1. Adrenal steroidgenese i 21-hydroksylasemangel ved CAH

Voksne pasienter med CAH bør følges av endokrinolog. Tilstanden kan gi komplikasjoner relatert til binyrebarksvikt, hyperandrogenisime samt redusert fertilitet hos begge kjønn, og overdosering med glukokortikoider kan gi alvorlige metabolske komplikasjoner. Kvinner kan ha hirsutisme, menstruasjonsforstyrrelser og plager etter genital kirurgi. Menn risikerer utvikling av testikulære adrenale rest-svulster (TARTs) som kan redusere fertiliteten.  Pasientene har økt risiko for binyretumor; spesielt myelolipomer (godartede svulster i binyrene). CAH er også assosiert med redusert livskvalitet og en rekke metabolske komplikasjoner som overvekt, dyslipidemi, hypertensjon, og osteoporose.

• I land med nyfødtscreening som Norge (fra 2012), stilles diagnosen klassisk CAH i nyfødtperioden.

Pasienter med 21-hydroxylasemangel har svært høye verdier av 17-OH-progesteron. Ved mangel på andre enzymer vil steroidene oppstrøms for det defekte enzymet i steroidogenesen være forhøyet. Diagnosen stilles ved påvisning av binyrebarksvikt i kombinasjon med høye androgener og forløpere (androstenedion, testosteron og 17-OH-progesteron). Diagnosen bekreftes ved genetisk testing (Genetikkportalen)

Klassisk CAH behandles ved å substituere kortisol- og aldosteronmangelen som reduserer ACTH og derved reduserer androgenoverskuddet.  Doseringen er individuell, og kombinasjoner av glukokortikoider kan være aktuelt for å nå behandlingsmålet.

• Kortisonacetat 25 (-37,5) mg/dag fordelt på 2–3 doser er førstevalg
• Hydrokortison i depotformulering (Efmody® tabl. 5 og 10 mg, H-resept), 20 (-30) mg/døgn, med ⅔-¾ av døgndosen om kvelden og resten om morgenen. Morgendosen tas fastende 1 time før frokost. Kveldsdosen tas ≥ 2 timer etter dagens siste måltid.
• Prednisolon 3,75–5 (7,5) mg, fordelt på to doser (2/3 morgen + 1/3 kveld)
• Deksametason bør unngås på grunn av risiko for glukokortikoidbivirkninger.
• Florinef gis til salttapere, 50–200 µg daglig

Substitusjon av binyrebarksvikt vurderes som ved annen binyrebarksvikt (Binyrebarksvikt), mens suppresjon av androgener vurderes ved måling av 17-OH-progesteron og androstenedion i serum. Verdiene vurderes alltid i relasjon til tidspunkt for siste dose og preparattype. 17-OH-progesteron i normalområdet tyder på overbehandling, moderat forhøyede morgenverdier aksepteres.

Florinef og tilstrekkelig saltinntak anbefales til alle med salttapende CAH. Adekvat mineralokortikoiddose til en salttaper gir mindre bivirkninger enn om en øker glukokortikoiddosen. Det antas at alle former for 21-hydroksylasemangel har noen grad av aldosteronmangel. Studier har vist bedre høydevekst hos barn som får Florinef. Mineralokortikoiddosen vurderes ut fra blodtrykk, elektrolytter og ev. reninkonsentrasjon i plasma.

Det er viktig å øke glukokortikoiddosen ved interkurrent sykdom, operasjoner eller stress (se Binyrebarksvikt). Alle skal ha utlevert norsk steroidkort, tilstanden registreres under kritisk medisinsk info i Kjernejournalen, og pasientene bør få opplæring i bruk av Solu-Cortef ved binyrekriser.  

Kvinner med barneønske bør ha lave androgener hele døgnet, progesteron under 2 nmol/L i follikkelfase tilstrebes. Ved graviditetsønske må ofte glukokortikoiddosene økes. Efmody kan forsøkes, ev. må en gi Prednisolon i lav dose om kvelden (2,5 – 5 mg) i tillegg til vanlig hydrokortisonregime.

Oppfølging i svangerskap bør foregå i spesialisthelsetjenesten. Deksametason passerer placenta og skal derfor ikke brukes i svangerskapet. Kortisondosen økes med 50% i siste trimester, og Florinefdosen må ofte økes i siste trimester. Ved forløsning skal det gis hydrokortison parenteralt (Binyrebarksvikt). Fødselslege må informeres om at det kan være anatomiske forhold som kan komplisere en vaginal fødsel.

Menn med TART og fertilitetsønske bør ha ACTH i normalområdet hele døgnet. Menn med lave gonadotropiner på grunn av androgener fra binyrene kan ha azoospermi.

Ved påvisning av TART anbefales nedfrysing av sæd, noe som også kan vurderes hos andre menn med CAH. TART kan reverseres ved å optimalisere glukokortikoidbehandlingen og skal vanligvis ikke opereres.

Par som tidligere har fått barn med CAH bør henvises til genetisk veiledning. Genetisk testing av partneren til en pasient med CAH anbefales vanligvis ikke fordi bærefrekvensen er lav (1/50). 

Årlig klinisk kontroll anbefales med fokus på over- og underdosering av glukokortikoider og androgene bivirkninger hos kvinner (seksualfunksjon, menstruasjon, fertilitet, hirsutisme, akne og stemmen).

• Blodtrykk, vekt og høyde. Tegn på glukokortikoid overdosering. Androgenisering hos kvinner.
• Blodprøver: Hb, natrium, kalium, glukose, lipidprofil, HbA1c, 25-OH-vitamin D, 17-OH-progesteron, testosteron, SHBG, androstenedion, FSH, LH, østradiol, renin og aldosteron.
• Testikulær ultralyd hvert 3. år fra 16 års alder. Ved usikkert funn må det gjøres MR før ev. operasjon.
• Beintetthetsmåling hvert 5.år, spesielt viktig ved høy substitusjonsdose med glukokortikoid
• Alle pasienter med CAH bør inkluderes i nasjonalt helseregister. Se Registeret for organspesifikke autoimmune sjukdommar-ROAS.

Klinikk

NCCAH skyldes vanligvis milde sykdomsgivende genvarianter i CYP21A2 med 20–50 % gjenværende enzymaktivitet. Tilstanden debuterer oftest i puberteten og er en av de vanligste autosomalt recessive sykdommene. NCCAH er en viktig differensialdiagnose ved hyperandrogenisme.

Symptomer hos kvinner: Hirsutisme, akne, sebore, oligo-/amenore, infertilitet og gjentatte spontanaborter og tidlig pubertet.
Menn: Vanligvis asymptomatiske og diagnosen blir sjelden stilt klinisk.

Viktigste differensialdiagnoser er Polycystisk Metabolsk Ovariesyndrom (PMOS), hormon-produserende binyreadenomer eller binyrebarkhyperplasi.

NB: Androstenedion bør være over referanseområdet før en vurderer å gjøre synachtentest (unntaket er 17α-hydroksylasemangel som er svært sjelden).

Diagnostikk

• 17-OH-progesteron (morgenprøve i follikkelfase): Verdier under øvre referansegrense utelukker NCCAH i de fleste tilfeller). Forhøyede verdier bør utredes der det har klinisk betydning.
• Synacthentest ved mistenkt enzymsvikt i binyrene: Stimulert 17-OH-progesteron > 9,0 nmol/l (målt ved LCMS/MS) kan tale for diagnosen.
• 21-deoksykortisol: Forhøyede verdier i enkeltprøve gir mistanke om CAH hos begge kjønn.
• Steroidpanel med LCMS/MS kan benyttes for å fange opp sjeldne tilstander med svikt i andre enzymer, som 11β-hydroksylasemangel , 17α-hydroksylasemangel og  3β-HSD-mangel Synacthentest ved mistenkt enzymsvikt i binyrene.
• Genetisk testing med CYP21A2-genotyping bør utføres for å bekrefte diagnosen.

Behandling

• Asymptomatiske kvinner og menn behandles ikke.
• Hirsutisme/akne: Behandling som ved PMOS. Lavdose glukokortikoid kan vurderes ved utilstrekkelig effekt av andre tiltak.
• Anovulasjon og infertilitet: Prednisolon 2,5–5 mg om kvelden kan normalisere menstruasjonssyklus og ovulasjon. Henvis til fertilitetsklinikk ved vedvarende infertilitet.
• Ved gjentatte spontanaborter anbefales glukokortikoidbehandling gjennom fremtidige svangerskap. 
  
  

Oppfølging

NCCAH følges vanligvis hos fastlege, men bør henvises ved infertilitet. Kontrollhyppighet tilpasses symptomer, behandlingsrespons og reproduktive planer. Blodprøver: vurder nytten av 17-OH-progesteron, androstendion, testosteron, SHBG, renin.