Cushings syndrom, utredning

Sikre at pasienter med mistenkt Cushings syndrom utredes på en hensiktsmessig måte.

Cushings syndrom er en samling symptomer og tegn som skyldes overproduksjon av kortisol. Flere av symptomene og tegnene er vanlige i normalbefolkningen og ved andre tilstander. Endogent Cushings syndrom er sjeldent.

Når eksogen tilførsel av glukokortikoid (salver, inhalasjoner, injeksjoner, tabletter) er utelukket, utredes pasienter med flere og/eller progressive trekk, forenlig med Cushings syndrom. Mest prediktive for tilstanden er: lett for å få blåmerker, rødmusset ansikt, proksimal myopati, rødlilla striae med bredde > 1 cm, samt osteoporose, hypertensjon eller diabetes mellitus type 2 i ung alder.

Endogent Cushings syndrom er en samling symptomer og tegn som skyldes overproduksjon av kortisol. Ingen av disse er patognomoniske, og diagnosen kan være krevende å stille eller utelukke. Bruk av glukokortikoider i alle administrasjonsformer må utelukkes før videre diagnostikk. Diagnosen stilles ved en kombinasjon av kliniske funn og biokjemiske tester.

For å skille mellom endogen hyperkortisolisme som skyldes Cushings syndrom, og non-neoplastisk hyperkortisolisme (NNH – tidligere kalt pseudo-Cushing) vurderes anamnese og funn med tanke på årsak til NNH (overvekt, PMOS, alkoholinntak, depresjon, anoreksi og annen kronisk sykdom). 

Cushings syndrom deles gjerne i de med ACTH-avhengig eller ACTH-uavhengig årsak 

• • ACTH-avhengig:
    • Hypofysesykdom (ACTH-produserende tumor) 65–70 %
    • Ektopisk ACTH- eller (sjelden) CRF-produksjon, (lungecancer, carcinoid tumor, andre tumores) 10-15%
  • ACTH-uavhengig (primær binyrebarksykdom) 15–20 %
    
    • Binyreadenom
    • Binyrekarsinom
    • Bilateral makronodulær binyre hyperplasi
    • Carney kompleks

1. Har pasienten endogen hyperkortisolisme?

Innledende tester

Ved evaluering av resultatene kombineres pretestsannsynlighet og testresultater. To negative tester taler mot endogen hyperkortisolisme.  To entydig positive tester tyder på diagnosen, forutsatt høy pretest-sannsynlighet. 

Følgende er egnede som innledende tester:

Fritt kortisol i spytt ved leggetid, 2-3 ulike kvelder

Feilkilder

• Blodtilblanding fra munnslimhinne pga. tannpuss, dårlig tannhygiene, røyking, snus etc.
• Unormal døgnrytme.

Kort deksametason-hemningstest - se Kort deksametason-hemningstest.

Feilkilder

• P-piller/østrogener øker kortisolbindende globulin, og gir «falsk» forhøyet kortisolverdi.
• En del medikament som fenytoin, karbamazepin og glitazoner øker metabolismen av deksametason, og kan gi falskt positiv test og metabolismen kan variere av andre årsaker. 

Fritt kortisol i døgnurin, 2-3 samlinger

Feilkilder

Feil samling, obs bare én morgenurin per samling skal med. Alvorlig stress, akutt sykdom, depresjoner, betydelig overvekt, polycystisk ovariesyndrom og kronisk alkoholisme kan gi lett forhøyede verdier. Urinvolum over tre liter kan gi falskt høye verdier, og kreatinin clearance under 30 ml/minutt kan gi falskt lave.

Bekreftende/annenlinje tester

De av testene over som ikke er gjort som en del av primærutredningen.

Kortisol i serum ved midnatt

Prøven kan tas fra perifer venekateter dersom pasienten er inneliggende. Sjelden aktuell. 

To døgns deksametason-hemningstest - se To døgns deksametason hemningstest.

Testen er ikke vist å ha høyere spesifisitet for Cushings syndrom enn kort deksametason-hemningstest, men brukes ofte som en bekreftende test. Feilkilder som ved kort deksametason-hemningstest.

2. Om endogen hyperkortisolisme er påvist, vurder om pasienten har NNH eller Cushings syndrom.

Anamnesen er sentral. Blod-Fosfatidyl etanol (PEth) og Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) er ofte nyttige for å vurdere alkohol overforbruk. Desmopressintest kan vurderes til å skille. 

3. ACTH-uavhengig eller ACTH-avhengig?¹

• ACTH-avhengig: ACTH målt kl. 08–09 (med samtidig økt kortisolverdi) > 4,4 pmol/L
• ACTH-uavhengig: ACTH målt kl. 08–09 (med samtidig økt kortisolverdi) < 2,0 pmol/L
• ACTH-verdier mellom 2,0 og 4,4 pmol/L representerer en gråsone. Gjenta ACTH-måling. Ev. vurder Desmopressintest. CRF-test er fortiden uaktuell p.g.a. mangel på CRF. 

Feilkilde

ACTH degraderes normalt raskt av plasmaproteaser, og blodet må leveres raskt til laboratoriet eller fryses. 

4.1 ACTH-avhengig Cushings syndrom

Prevalens av Mb Cushing versus ektopisk ACTH-sekresjon (EAS) er omlag 10:1 hos kvinner og 3:1 hos menn. Sannsynligheten for EAS øker med alder.

Sinus petrosus kateterisering er den mest nøyaktige testen til å skille Cushings sykdom fra EAS, men er ressurskrevende, og gjøres bare i Oslo og Bergen. Testen er ikke ufarlig.

Alternative tester kan være nyttig for å skille Mb. Cushing fra EAS. Flytdiagrammet, se figur 1, baserer videre utredning på grad av hyperkortisolisme. Jo høyere kortisol i døgnurin (gjennomsnitt av to eller tre målinger), jo mer sannsynlig er EAS.

Figur 1. Klassifisering av ACTH-avhengig Cushing syndrom basert på kortisol i døgn urin

Fleseriu et al. baserte initial stratifiseringen på billeddiagnostikk. Ved tumorstørrelse på MR-hypofyse < 6-9 mm ble sinus petrosus kateterisering anbefalt. Figuren over baserer seg på Lavoillotte, J, et al., og stratifiserer ut fra biokjemi. Ulike utredningsalgoritmer har fordeler og ulemper, og det endelige eller "beste" flytskjemaet er ennå ikke laget. 

4.2 ACTH-uavhengig Cushings syndrom

Ved lav/supprimert ACTH gjøres CT binyrer. Homogene binyreadenomer med tetthet < 10 HU er benigne, se Binyreinsidentalom. Ved makronodulær hyperplasi kan det være aktuelt å teste for ektopiske reseptorer. Ved mikronodulær hyperplasi må Carney kompleks vurderes. Se etter blå pigmentflekker i huden, tyreoidealesjoner og atriale myxomer.

• Start profylaksedose med lavmolekylært heparin fra diagnosen er stilt til 3 måneder etter operasjon, kanskje lenger. 
• Vurder å starte med medikamentell behandling i påvente av operasjon. 

• Endokrinolog må gi råd om perioperativ kortisonsubstitusjon
• Størst positiv prediktiv verdi for remisjon er; 
• Postoperativ p-kortisol < 55 nmol/L målt om morgenen så snart ev. peroperative glukokortikoider er ute. 
• Fortsatt behov for kortisonsubstitusjon etter 6 måneder.
• Ved kontroller vurderes behov for fortsatt kortisolsubstitusjon og ev. remisjon. 
• Ved mistanke om manglende remisjon, er fritt kortisol i spytt ved leggetid mer sensitiv enn lavdosert deksametason-hemningstest og fritt kortisol i døgnurin. Det gjelder egne "cutoffs" for sen spyttkortisol og kortisol i døgnurin for å vurdere residiv, se tabell 1 i Flesenius et al. 
• Se etter diabetes mellitus, hypertensjon og osteoporose.
• Pasientene bør følges årlig i avdeling med kompetanse i minst 10 år.