Malaria

Malaria skyldes blodprotozoer i slekten Plasmodium som overføres med Anopheles-mygg, og må alltid mistenkes ved importfeber fra tropene.

Inkubasjonstid vanligvis 1-2 uker, men kan være flere måneder også ved P. falciparum. P. falciparum og P. knowlesi kan gi alvorlig malaria, mens P. vivax, P. ovale og P. malariae vanligvis gir benign malaria.

Falciparummalaria er en øyeblikkelig-hjelp-tilstand. Diagnosen stilles ved hjelp av hurtigtest og mikroskopi av tykk- og tynndråpe. Alvorlig malaria behandles med iv artesunat. Konferer med infeksjonsmedisiner.

• P. falciparum er i Norge vanligst hos reisende fra Afrika.
• P. falciparum er også endemisk i deler av Sør-Asia, Sørøst-Asia, Ny Guinea og Sør-Amerika, men sees sjelden hos reisende derfra.
• P. vivax er oftest ervervet i Asia, Sør-Amerika og Øst-Afrika.
• P. malariae og P. ovale (Vest-Afrika) sees sjeldnere.
• P. knowlesi (Sør-Øst-Asia) er hittil ikke påvist i Norge.

Malaria kan bli livstruende i løpet av kort tid. Barn og gravide har spesielt høy risiko for rask utvikling til alvorlig sykdom.

Organpåvirkning er uttrykk for alvorlig malaria.

Mild malaria (alle arter tidlig i forløpet)

Feber, frostanfall, hodepine og muskelsmerter. Kvalme, oppkast, magesmerter og løs avføring er også vanlig.

Trombocytopeni og forhøyet LD er nesten alltid til stede.

Alvorlig malaria

• Redusert bevissthet eller koma, ev. kramper (hjernemalaria).
• Metabolsk acidose.
• Nyresvikt (på tross av adekvat væskeresuscitering).
• Alvorlig anemi.
• Respirasjonssvikt, lungeødem eller ARDS.
• Ikterus.
• Signifikant blødning.
• Sjokk/sirkulasjonssvikt.
• Hypoglykemi.
• Hyperparasittemi (≥ 2 % hos ikke-immune, ≥ 5 % hos semi-immune).
• Uttalt fatigue.

Symptomer hos barn er ofte annerledes, kan komme raskt og endre seg raskt. Foruten feber, sees uttalt slapphet og manglende evne til å sitte oppreist (prostration). Tegn på alvorlig malaria kan komme allerede etter 1-2 døgn hos barn, ofte alvorlig anemi, hjernemalaria og hypoglykemi.

Kronisk malaria

Semi-immune immigranter fra høyendemiske områder kan ha kronisk, lavgradig parasittemi i mange år etter ankomst i Norge, ofte uten feber. Risiko for hypersplenisme, anemi og svangerskapskomplikasjoner. Forverring av malariainfeksjonen kan utløses av graviditet eller annen immunsuppresjon.

Malaria antigen hurtigtest

Malaria antigen hurtigtest* gir raskt svar og er enkel å utføre. Mindre sensitiv enn mikroskopi. Mest sensitiv for P. falciparum. Avklarer ikke blandingsinfeksjon med flere arter og gir ikke informasjon om parasittemigrad.

Mikroskopi av tynn- og tykkdråpe

Giemsa farget tynn- og tykkdråpe** gjøres i tillegg til hurtigtest for å avklare parasittemigrad (%) og eventuell blandingsinfeksjon. Kan være mer sensitiv enn hurtigtest ved non-falciparummalaria. Hvis manglende lokal mikroskopiekspertise, send EDTA-blod og ufarget utstryk til nærmeste sykehus med slik ekspertise.

Molekylærgenetisk påvisning av malaria

Indisert for kvalitetssikring av artsbestemmelse eller mistanke om kronisk submikroskopisk malaria. Gir ikke parasittemigrad. Gjøres per i dag ved referanselaboratoriet for molekylærgenetisk parasittdiagnostikk ved Oslo universitetssykehus, Ullevål.

Andre laboratorieundersøkelser

Blodkulturer. Arteriell blodgass. Laktat. Hb, trombocytter, hvite med diff., INR, CRP, Na, K, kreatinin, B-glukose, bilirubin, LD, CK, ALAT, albumin. Urin-strimmel.

--------------------------------------------------------------------------------------------

*Antigentester har et falciparum-spesifikt bånd, Histidin-rikt protein-2 (HRP2), som har høy sensitivitet og kun blir positivt ved falciparummalaria, og et pan-plasmodium-spesifikt bånd, pLDH, som har lavere sensitivitet og blir positivt ved alle malaria-arter. Dette skal sikre at testen ikke kun slår ut på pan-plasmodium båndet hvis pasienten har P. falciparum. Falske negative svar for falciparummalaria forekommer ved antigen-variasjon av HRP2 (vanlig i bl.a. Etiopia og Sør-Amerika). HRP2-båndet kan gi utslag opp til ca. 4 uker etter vellykket behandling. Falskt negativt resultat forekommer regelmessig ved non-falciparummalaria. Sensitivitet og spesifisitet antigentester: WHO lot testing programme for malaria rapid diagnostic tests (RDTs), 2007–2020

**Mikroskopi påviser ringformer og eventuelt schizonter og gametocytter i erytrocytter. Tykkdråpe er mest sensitiv, mens tynndråpen brukes for å stille artsdiagnosen og bestemme parasittemigrad.

• Ringformer: Tynne ringer der kromatinlegeme kan være oppdelt i to og parasittemi > 2 % taler for falciparum-infeksjon.

• Schizonter: Taler for non-falciparum, men kan av og til sees ved alvorlig falciparum-malaria. P. falciparum schizonter inneholder inntil 32 merozoitter, P. vivax inntil 24 merozoitter og P. ovale- og P. malariae < 12 merozoitter.
• Gametocytter: P. falciparum har bananformete gametocytter, andre arter har runde. Ved falciparummalaria sees gametocytter tidligst en uke etter sykdomsdebut, tidligere hos andre arter. Gametocytter kan sees noen dager-uker etter vellykket behandling.

Detaljerte plansjer og tegninger finnes her: CDC - Malaria
Se under fanen “Laboratory diagnosis” og gå langt ned på siden til “Bench aids”.

Artesunat iv er førstevalg ved alvorlig malaria, og må være tilgjengelig ved alle norske sykehus.

Alle anbefalinger er i samsvar med Nasjonal faglig retningslinje for antibiotika i sykehus. Se også Malaria, alvorlig (Antibiotikabruk i sykehus HDIR).

Artesunat

• Artesunat (Artesunate Amivas iv®) 2,4 mg/kg (barn < 20kg: 3 mg/kg) ved 0, 12 og 24 timer, deretter 1 x daglig.
• Ingen dosejustering ved nyre- eller leversvikt. Kan gis til gravide i alle trimestere.
• Artesunat iv gis i minst 24 timer. Gå over til oral behandling når pasienten tolerer tabletter, er i bedring og har parasittemi < 1 %.
• Intravenøs behandling etterfølges av en full kur med artemeter/lumefantrin (Riamet®), dihydroartemisinin-piperakin (Eurartesim®), atovakvon/proguanil (Malarone®) eller meflokin (Lariam®). Se under for dosering. 
• Dersom tilstanden ikke tillater overgang til po behandling, fortsett med artesunat iv i totalt 7 dager og legg til doksycyklin iv/po 100 mg x 2 i 7 dager eller klindamycin iv/po i 7 dager (unngå doksycyklin til gravide og til barn < 12 år).

Artesunat-resistens er sjelden, men ved mistanke om det, kontaktes infeksjonsspesialist.

Behandlingsalternativ kinin

• Kinin gir langsommere parasittdrap enn artesunat og kan ha alvorlige bivirkninger (arytmi, hypoglykemi, cinchonisme).
• Dosering: Etter mengden salt (kinin-dihydroklorid) med en ladningsdose på 20 mg salt/kg i 5 % glukose over 4 timer (maks 1,4 g) og deretter 10 mg kg salt/kg over 4 timer hver 8. time i minimum 24-48 timer. Overgang til full tablettkur som over.

Overvåkning og organstøttende behandling

• Pasienter med alvorlig malaria bør ligge i en overvåknings-/intensivavdeling.
• Blant personer med alvorlig malaria i endemiske områder er det økt risiko for bakteriell sepsis. Ved bakteriell sepsis er bredspektret antibiotika indisert.
• Organstøttende behandling etter vanlige prinsipper, men forsiktighet ved væskeresuscitering anbefales på grunn av risiko for lungeødem og hjerneødem. Glukoseinfusjon ved b-glukose < 4, og blodtransfusjon ved alvorlig anemi.
• Steroider er kontraindisert ved hjernemalaria og mannitol har heller ingen plass.

Oppfølging

• Blodutstryk etter 12 timer og deretter daglig inntil negative.
• Daglig kontroll av Hb, hvite med diff, blodplater, hematokrit og LD. Glukose, lever- og nyreprøver og blodgass ved avvik.

Etter utskrivelse

Kontroll hematologiske parametre, LD og haptoglobin i perioden 1-4 uker etter utskrivelse pga. risiko for forsinket hemolyse etter artesunatbehandling. Jo høyere parasittemi initialt, jo høyere sjanse for (transfusjonstrengende) hemolytisk anemi.

Mindre aktuelt etter at artesunat, som gir raskt parasittdrap, ble tilgjengelig. Skal alltid avklares med infeksjonsbakvakt, bakvakt på intensivavdeling og på blodbanken. Utføres på overvåkingsavdeling.

Indikasjon (omdiskutert)

Mer enn 15–30 % parasittemi og alvorlige organkomplikasjoner.

Gjennomføring

Erytrocyttaferese

Kontakt vakthavende ved blodbanken.

Blodutskifting

• Blod tappes fra enten dialysekateter i lyske eller fra arteriekran. Hct og volum måles.

• Avhengig av Hb, blodtrykk og sirkulasjonsstatus tappes fra 100 til 300 ml med mellomrom på fra 15 minutter til 1 time.
• Tappet blod erstattes volum for volum med enheter som inneholder 300 ml SAG-blod og 200 ml plasma. Infusjon i løpet av 1 time.
• Som regel vil det være nødvendig å skifte ut et blodvolum på 4-5 liter over 10-15 timer.
• Tilførsel av trombocyttkonsentrat avhengig av trombocytopeni.

Se også  Malaria, mild (Antibiotikabruk i sykehus HDIR).

Alle pasienter bør innlegges. Unntaket er enkelte pasienter som tidligere har hatt malaria, har lav parasittemigrad, er i god allmenntilstand og kan komme til kontroll ved poliklinikken neste dag. De fleste kan behandles med tabletter. Artemisinin-kombinasjonspreparater (ACT, dvs. Eurartesim^® eller Riamet^®) har raskest innsettende parasittdrap og er førstevalg hvis tilgjengelig.

Artemeter-lumefantrin

• Artemeter-lumefantrin (Riamet^®). Uregistrert. Dosering 80/480 mg; dette tilsvarer 4 tabletter (à 20/120 mg) som gis ved 0, 8, 24, 36, 48 og 60 timer ved vekt > 35 kg.
• Tas med fettrik mat. Kontraindisert ved forlenget QTc-intervall, vurder å ta EKG før behandling. Ved falciparummalaria fra Mekong-regionen i Asia er det økende ACT-resistens, og atovakvon-proguanil kan være et bedre førstevalg.

Dihydroartemisinin-piperakin

• Artenimol/piperakintetrafosfat (Eurartesmim^®). Uregistrert. Dosering:  
  Vekt 36-75 kg: 120/960 mg x 1 i 3 døgn - dette tilsvarer 3 tabletter (à 40/320 mg) x 1 (totaldose over 3 dager: 9 tabletter).
  Vekt > 75 kg: 160/1280 mg x 1 i 3 døgn - dette tilsvarer 4 tabletter (à 40/320 mg) x 1 (totaldose over 3 dager: 12 tabletter).
• Bør tas minst 3 timer før eller etter mat for å minske risiko for arytmi. Kontraindisert ved forlenget QTc-intervall, vurder å ta EKG før behandling. Ved falciparummalaria fra Mekong-regionen i Asia er det økende ACT-resistens, og atovakvon-proguanil kan være et bedre førstevalg.

Atovakvon-proguanil

• Atovakvon-proguanil (Malarone^®, Malarone Junior^®, Provaqomyl^®). Tas med fettrik mat. Dosering 4 tabletter daglig i 3 dager (totalt 12 tabletter) ved vekt > 40 kg. Forlenges til 4 - 5 dager ved vekt > 90 kg. Egen tablett til barn (Malarone Junior^®), se Felleskatalogen.
• Påvirker ikke QTc-intervall. Gastrointestinale bivirkninger. Kontraindisert ved GFR < 30 ml/min.

Meflokin

• Meflokin (Lariam^®). Totaldose 20-25 mg/kg, maks. 1500 mg, fordelt på 2-3 doser med 6-8 timers mellomrom.
  Dosering:
  Ved vekt 45 - 60 kg: 750 mg (3 tabletter) straks og 500 mg (2 tabletter) etter 6-8 timer. 
  Ved vekt 60 - 90 kg: 750 + 500 + 250 mg.
  Ved vekt 90 - 120 kg: 750 + 750 + 750 mg.
  Ved vekt >120 kg: 750 + 750 + 750 + 750 mg.
• Unngås ved smitte i grenseområdene Thailand/Myanmar og Thailand/Kambodsja pga. meflokin-resistens. Nevropsykiatriske bivirkninger hos disponerte individer. Kontraindisert ved epilepsi. Arytmirisiko.

Behandling mild falciparummalaria hos gravide

Falciparummalaria kan være spesielt farlig for gravide og fosteret slik at det er svært gode grunner for å gi best mulig behandling med rask effekt.

Se også Malaria, mild (Antibiotikabruk i sykehus HDIR).

Medikamenter som er effektive mot P. falciparum er også effektive mot P. vivax og P. ovale. Hydroxyklorokin er ikke effektivt mot P. falciparum, og må ikke gis ved tvil om malaria-art. Vivax- og ovalemalaria kan ofte behandles poliklinisk.

Behandling med hydroksyklorokin

• Hydroksyklorokinsulfat 200 mg tabl (Plaquenil^®) inneholder hydroxyklorokin base 155 mg som doseringen baseres på: 10 mg hydroxyklorokin base/kg til voksne, dvs. 4 tabletter (à 155 mg base) straks, deretter 5 mg base/kg (2 tabl à 155mg base) etter 6, 24 og 48 timer (totalt 10 tabletter).
• Se Felleskatalogen. Kan gis til gravide i alle trimestre.

Behandlingsalternativer, se «Mild falciparummalaria».

• Artemeter-lumefantrin (Riamet^®)
• Atovoakvon-proguanil (Malarone^®, Malarone Junior^®, Provaqomyl^®)
• Meflokin (Lariam^®) 

Alvorlig non-falciparum malaria

Behandles med iv artesunat (se «Alvorlig falciparummalaria»).

Primakin tilleggsbehandling

• Primakin gis for å utrydde hypnozoitter og hindre tilbakefall. Hvis G6PD-test er indisert, må svar foreligge før behandling. Se under. 
• En primakintablett inneholder 26,3 mg primakin-fosfat, som tilsvarer 15 mg primakin-base som dosering baseres på.
• Dosering:  0,5 mg base/kg (tilsvarer 30 mg base = 2 tabletter, ved vekt 60kg) 1 gang daglig i 2 uker. Ev. tilbakefall behandles med ny full kur med hydroksyklorokin pluss primakin 30 mg x 1, eventuelt 45mg (3 tabletter à 15mg) x 1 i 2 uker. 

Klorokin og piperakin øker plasma-nivået av primakin. Hvis klorokin eller piperakin/dihydroartemisinin ikke ble brukt til primærbehandling, eller det har gått > 3 uker etter gjennomført behandling før oppstart primakinbehandling, bør man derfor i tillegg til primakin gi klorokin 100-150 mg base/dag i 2 uker.

Primakin kontraindisert til gravide

Primakin er kontraindisert til gravide som i stedet bør få sekundærprofylakse med klorokin 500 mg base (3 tabletter à 155 mg) x 1 per uke i svangerskapet. Primakin gis post-partum, når barnet er > 6 mnd hvis mor ammer.

Primakin kontraindisert ved alvorlig G6PD-mangel

Primakin kan utløse hemolytisk anemi hos personer med glukose-6-fosfat-dehydrogenase (G6PD)-mangel. Pasienter med opprinnelse fra Asia, Afrika og Middelhavsområdet bør screenes før behandling: Erytrocytt-G6PD analyseres fra EDTA-blod (normalt > 200 units/10¹² erytrocytter). Primakin er kontraindisert ved alvorlig mangel (< 20 units/10¹² erytrocytter), og må gis i redusert dose ved moderat mangel (20-200 units/10¹² erytrocytter), f.eks. 45 mg ukentlig i 8 uker.

Behandling av P. malariae

Hydroksyklorokin dosert som angitt under behandling for vivax-malaria, men uten tilleggsbehandling med primakin. Alternativene under behandling for vivax-malaria kan også brukes.

Behandling av P. knowlesi

Svært sjelden og erverves kun i Sørøst-Asia. Kan gi alvorlig malaria. Behandles med hvilket som helst av de perorale antimalariamidlene ved ukomplisert infeksjon, men et ACT kan være å foretrekke pga. raskest parasittdrap. Ved alvorlig infeksjon gis artesunat iv. Tilleggsbehandling med primakin er ikke nødvendig.

Blodsmitte så lenge pasienten har påvisbar parasittemi. Enerom ikke nødvendig.

Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) sendes elektronisk til FHI via klinikermelding.fhi.no. Papirkopi sendes bydelsoverlege/kommuneoverlege.